¿Puede la nutrición retrasar el envejecimiento?

Los nuevos descubrimientos alrededor de los mecanismos moleculares del envejecimiento están generando un enorme interés y un cambio de paradigma. Cada vez son menos los que ponen en duda que podemos intervenir para ralentizar el envejecimiento, y existe el debate de si se trata de una enfermedad que podemos tratar: la raíz de las enfermedades más prevalentes. La nutrición sin duda tiene mucho que decir.

La medicina antienvejecimiento está avanzando a pasos agigantados. Cada vez sabemos más acerca de los mecanismos moleculares que se encuentran detrás del envejecimiento. Hasta el punto de ser capaces de curar enfermedades rejuveneciendo nuestras células, y con ello, nuestros tejidos. Es lo que ha conseguido recientemente¹ un equipo dirigido por el biólogo David Sinclair, de la Universidad de Harvard. Utilizando los Factores de Yamanaka, reprogramaron células retinianas dañadas en un modelo de glaucoma en ratón, devolviendo la vista a los roedores. La reprogramación epigenética, devolvió a estas células y por tanto al tejido, su funcionalidad. Un paso significativo es que la FDA estadounidense ha aprobado² el uso de un fármaco en un ensayo clínico fase 2, con el objetivo de “retrasar el envejecimiento”.

Y no podemos dejar de citar a uno de los investigadores españoles de más renombre en esta área, Carlos Lopez Otín, quien publicó en 2013 junto a María Blasco uno de los artículos conceptuales más relevantes en esta área: The Hallmarks of Aging³. En él, se estructuran los mecanismos moleculares del envejecimiento en nueve características. Este esquema ha permitido racionalizar los estudios posteriores y las intervenciones dirigidas a ralentizar o frenar el deterioro celular. En el año 2023 y con el décimo aniversario de la publicación de aquel trabajo, los mismos autores han publicado una actualización⁴ de este marco conceptual, donde se amplían los mecanismos del envejecimiento pasando de 9 a 12.

El estilo de vida, clave para un envejecimiento saludable.

Tras el descubrimiento del ADN por Watson y Crick en 1953, se inició una etapa en la que el determinismo genético predominó: parecía que todo estaba escrito en nuestros genes, y la salud predeterminada. Pero posteriormente, y con los avances en la epigenética, se pudo comprobar que nuestro estilo de vida deja marcas en nuestro ADN, “encendiendo y apagando” ciertos genes a través de la metilación. La frase de la Dra. Judith Stern lo resumen a la perfección: “La genética carga la pistola, pero el medio ambiente aprieta el gatillo”. De hecho, en la actualidad se acepta que el estilo de vida tiene una contribución mayor sobre nuestra salud que la propia secuencia del ADN, con la salvedad de algunas enfermedades específicas.

Más allá de intervenciones como los Factores de Yamanaka, o la aplicación de terapias con Telomerasa o terapias génicas, ahora sabemos que la actividad física, el respeto a los ritmos circadianos, la ausencia de estrés crónico, una alimentación adecuada, ciertos suplementos, y evitar tóxicos como alcohol, tabaco, polución ambiental y otros contaminantes, tienen un impacto sobre diversos mecanismos del envejecimiento.

La interacción entre los nutrientes y nuestro genoma y epigenoma es compleja, más si pensamos en el número ingente de sustancias con actividad biológica contenido en los alimentos. Tenemos no obstante datos que nos dan información muy relevante sobre estas interacciones con relación al envejecimiento.

Ayuno y restricción calórica

Comenzamos este repaso de la nutrición antienvejecimiento, por uno de los parámetros más básicos de la dieta: su contenido energético. Podemos intuir sin duda que un excesivo aporte calórico, que conlleva sobrepeso y obesidad, no va a ser positivo. Y de hecho, sabemos que la obesidad se asocia con una menor longitud telomérica⁵.

Los telómeros son estructuras que se encuentran en los extremos de los cromosomas y que protegen a su material genético. Con cada división celular, se pierden bases de esos telómeros, llegando a un punto crítico a partir del cual la célula ya no es viable y entraría en apoptosis.

Dando la vuelta al razonamiento, las intervenciones de pérdida de peso, se asocian con recuperación de la longitud telomérica. Y la restricción calórica ha demostrado⁶ desde hace décadas en modelos animales, que es capaz de aumentar la longevidad. En humanos y dado nuestro largo ciclo vital, es impensable desarrollar ensayos clínicos con restricción calórica. Pero observaciones como individuos de las llamadas “Zonas azules” donde se concentran poblaciones con una excepcional longevidad, muestran como la frugalidad⁷ es una de sus características comunes.

Volviendo a los mecanismos moleculares, el ayuno o restricción calórica es capaz de modular los niveles de IGF-1, subproducto de la hormona del crecimiento. Bajos niveles de IGF-1 activan mecanismos de reparación en el organismo. Esto se ha comprobado⁸ en ratones modificados genéticamente, donde la reducción de la producción de IGF-1 prolonga su vida hasta en un 40%, el equivalente a que un humano viviera 120 años (cerca del Límite de Hayflick de vida máxima potencial, situado en unos 122 años).

Uno de los investigadores que más seriamente está abordando las intervenciones de restricción calórica en humanos es Valter Longo. Este investigador ha desarrollado varios ensayos clínicos con la denominada “dieta que imita al ayuno” o FMD por sus siglas en inglés. El uso de esta dieta en ratones en varios periodos de cuatro días, llevó a mejoras en la longevidad, reducción de la grasa visceral, menor incidencia de cáncer, rejuvenecimiento del sistema inmune y menor pérdida de masa ósea. Estudios posteriores también en ratones encontraron mejoras en modelos de esclerosis múltiple, enfermedad del intestino irritable o diabetes.

En 2017 Longo publicó su primer ensayo⁹ con 100 sujetos humanos, quienes tras tres ciclos de dieta que imita al ayuno (de 5 días una vez al mes durante tres meses) redujeron el peso corporal, la grasa visceral y total y la tensión arterial, además de mejorar los triglicéridos, glucosa en ayunas y colesterol. No se observaron efectos adversos y la adherencia al tratamiento fue buena. Esta dieta que imita al ayuno tiene entre otras características una restricción calórica (entre 1000 y 1200 kcal/d) y un bajo contenido en proteínas. Y esto nos lleva al siguiente punto.

Ingesta proteica

Otro de los parámetros de la dieta que se están revelando de importancia con relación al envejecimiento es el contenido proteico de la dieta. Ya hemos mencionado la longitud telomérica, que es una de las 9 características del envejecimiento definidas por López Otín. Otra de ellas es la detección de nutrientes.

Los sistemas de detección de nutrientes están vinculados a complejas vías de señalización, que controlan cuando las células deben proliferar y cuando deben conservar energía. Las vías mTOR y AMPK se han vinculado en numerosos estudios a efectos antagónicos con relación a la longevidad. La vía mTOR es activada especialmente por la ingesta de proteínas, sobre todo de los aminoácidos ramificados (Leucina, isoleucina y valina) o también la metionina.

La sobreactivación crónica de la vía mTOR¹⁰ se relaciona con niveles elevados de IGF-1, resistencia a la insulina, y desactivación de procesos de reparación celular, aspectos todos ellos que favorecen el envejecimiento prematuro. No en vano, el nombre de esta proteína procede de “Mammalian Target Of Rapamycin”. La rapamicina, sustancia que bloquea este receptor, es capaz de aumentar la longevidad¹¹ en modelos animales, al inhibir la vía mTOR.

En el lado opuesto, tenemos la AMPK, vía de señalización que se activa con la restricción calórica, el ejercicio aeróbico, o ciertos fármacos o suplementos, y que inicia toda una serie de procesos de recuperación celular. Pacientes diabéticos tratados durante años con metformina, viven un 15% más¹² que los controles sin diabetes y un 38% más que los diabéticos tratados con sulfonilureas. Esto se ha atribuido entre otros, a la activación de la vía AMPK por la metformina.

Uno de los procesos activados por AMPK es la autofagia, en la que las células dañadas son eliminadas. Esto reduce el riesgo de que puedan degenerar en cáncer o disfunción de los tejidos de los que forman parte. La activación de AMPK también mejora la función mitocondrial¹³, y activa las sirtuinas¹⁴, unas enzimas que también se relacionan con el efecto geroprotector del ayuno y la restricción calórica, y que también activa el resveratrol.

Con respecto a la proteína y el envejecimiento existe un debate, ya que sabemos que la osteosarcopenia es un problema de salud pública, derivado entre otros de la falta de actividad física, y de una ingesta deficiente en proteína a edades avanzadas. Una hipótesis es la de que la ingesta de proteínas debería seguir una distribución en “U”, con mayores ingestas en la infancia y adolescencia, niveles más controlados en la edad adulta, y de nuevo, un aumento a edades avanzadas¹⁵ cuando el catabolismo aumenta y es necesario un mayor aporte. De este modo, estaríamos reduciendo la sobreactivación de la vía mTOR durante buena parte de la vida adulta, con los efectos indeseados que hemos mencionado.

Aun así, no debemos caer en la “proteinofobia” ya que un aporte proteico suficiente es un complemento necesario para un estilo de vida en el que la actividad física, tanto aeróbica como de fuerza tenga presencia. Las recomendaciones generales de 0,8g/kg/d de proteína son un límite inferior, y si bien un exceso de proteína con un estilo de vida sedentario no sería lo más recomendable, superar ligeramente el rango inferior, con un estilo de vida saludable, activo, y en el que además podamos incluir cierta restricción calórica, no sería problemático. Como en otros aspectos, podríamos hablar de una “periodización” tanto de la ingesta calórica como proteica. Por otra parte, cada vez hay más evidencias de que la proteína en la dieta no es solo una cuestión de cantidad sino también de calidad. No todas las proteínas tienen el mismo valor nutricional y por eso es importante incluir en la dieta proteínas ricas en aminoácidos esenciales, como las presentes en los lácteos o el huevo.

Valor nutricional y calidad de la dieta

Adicionalmente a parámetros como la ingesta energética y la cantidad y calidad de la ingesta proteica, hay otros aspectos de la dieta que pueden acelerar o ralentizar el envejecimiento. Y es que una dieta de buena calidad se relaciona con mayor longevidad. Ahora bien, ¿qué es una dieta de calidad?

Hay varios parámetros que, con relación al envejecimiento definen una dieta saludable. Los datos que nos llevan a estas conclusiones, proceden por un lado de estudios poblacionales y especialmente de la observación de las llamadas “zonas azules”. Por otro lado, nos encontraríamos con estudios de intervención en los que se ha analizado el impacto de ciertos parámetros nutricionales en alguna de las 12 características del envejecimiento definidas por López-Otín.

Una de las características comunes de estas dietas sería el estar basadas en alimentos frescos, poco procesados. Las características de la llamada “dieta occidental” o SAD “Standard American Diet” son una ingesta elevada de sal, azúcares añadidos, harinas refinadas, aceites y grasas añadidas, y escasa fibra, además de baja densidad nutricional (vitaminas y minerales). Todos los análisis indican que una dieta de estas características se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad crónica¹⁶ y de muerte por todas las causas.

En Reino Unido o EE. UU., los alimentos ultraprocesados no saludables aportan más de la mitad de las calorías¹⁷ consumidas por la población. En España y según un análisis de datos de la FAO, en 1990 los alimentos listos para consumir aportaban un 11% de las calorías diarias, pasando a un 24,6% en el año 2000 y a un 31,7% en el año 2010¹⁸. El abandono de la dieta mediterránea es una tendencia preocupante en este sentido.

¿Qué hace a la dieta occidental tan negativa para la salud y la longevidad? A las carencias nutricionales subclínicas, con efectos perjudiciales que pueden dar la cara a largo plazo (déficits neurológicos relacionados con la hiperhomocisteinemia por poner un ejemplo), hay que sumar el impacto sobre la inflamación crónica.

En el año 2012, el gastroenterólogo canadiense Ian Spreadbury publicaba un artículo¹⁹ en el que formulaba un marco conceptual que explicaría el impacto de la dieta occidental sobre la microbiota intestinal y la inflamación crónica. Este marco, o Hipótesis de Spreadbury, se ha venido corroborando por los diferentes estudios de intervención con dieta y microbiota, cada vez más numerosos. Y estos factores son precisamente dos de los nuevos añadidos por Otín a los 9 “jinetes del apocalipsis” originales del envejecimiento.

El modelo indica que la ingesta elevada de carbohidratos refinados (azúcares simples, harinas refinadas) y el desplazamiento de la fibra alimentaria y los carbohidratos complejos, favorecerían una microbiota patógena en disbiosis. A esto, se añadiría una absorción aumentada de endotoxinas bacterianas, debido a un alto contenido en grasas de la dieta, especialmente saturadas. Esto desencadenaría una endotoxemia crónica, lo que a su vez activaría los receptores tipo toll (TLR-2 y TLR-4 especialmente) desembocando en inflamación sistémica.

Y es precisamente esta inflamación crónica una de las causas subyacentes²⁰ de la mayor parte de las enfermedades crónicas y del envejecimiento prematuro. La inflamación crónica tiene un impacto negativo en la función mitocondrial, la longitud telomérica, y el envejecimiento celular (senescencia). Cada vez más, se acepta esta inflamación crónica como el factor común a las enfermedades metabólicas, cardiovasculares, degenerativas o cáncer. Una de las muestras de ello es como el uso de fármacos biológicos que actúan sobre ciertos marcadores inflamatorios, mejoran de forma colateral el pronóstico de algunas de estas enfermedades en pacientes de patologías autoinmunes.

En relación con el exceso de sal, el sodio también contribuye a sobreestimular algunas vías inflamatorias, como la de la Interleukina-17. Y una baja ingesta de ácidos grasos poliiinsaturados omega-3 de cadena larga (EPA y DHA) favorece un índice omega-3 por debajo del 8%, límite inferior considerado como el adecuado para el mantenimiento de una buena resolución de la inflamación, por parte de sustancias como las resolvinas o las maresinas.

A la inflamación crónica debemos sumar un elevado estrés oxidativo, fruto de una baja ingesta de antioxidantes procedentes también de una baja ingesta de fruta y verdura. Este estrés oxidativo tiene un impacto negativo en la longitud telomérica y la función mitocondrial, y acelera el deterioro de las membranas celulares.

Añadiríamos a lo anterior la presencia de productos avanzados de glicación y de productos avanzados de lipoxidación procedentes de alimentos procesados y cocinados a alta temperatura, junto con otros tóxicos como acrilamida, hidrocarburos policíclicos aromáticos o aminas heterocíclicas, con capacidad proinflamatoria, teratógena y de disrupción endocrina.

Todos estos son factores que hacen que una dieta de tipo occidental sea lo menos deseable desde el punto de vista de la salud, la longevidad y el envejecimiento saludable.

Conclusiones

Lo que define a las dietas de la zonas azules, y a los patrones alimentarios que se ha observado beneficiosos para características como longitud telomérica, senescencia celular, función mitocondrial o edad epigenética, es una elevada ingesta de alimentos frescos, especialmente frutas, verduras o legumbres; una ingesta proteica moderada y procedente de fuentes variadas, sin abuso de la carne roja, y con presencia frecuente de pescado; una elevada ingesta de fibra y baja ingesta de harinas refinadas; baja ingesta de grasas añadidas, a excepción del aceite de oliva en zonas como la mediterránea.

Precisamente la dieta mediterránea se ha asociado con una mejora de los indicadores relacionados con el envejecimiento. Un estudio analizó la relación entre este patrón y las nueve características del envejecimiento, y encontró que la dieta mediterránea afecta positivamente²¹ a las mismas. En definitiva, lo que tradicionalmente se ha denominado un patrón dietético prudente (llámese dieta mediterránea, dieta atlántica, dieta nórdica, o tradicional de Okinawa por nombrar algunos) es lo que más se acerca a una dieta adecuada para combatir el envejecimiento.