En sobrepeso y obesidad, ¿la genética nos predispone o nos predestina?

MARTA GARAULET AZA
Catedrática de Fisiología de la Universidad de Murcia
Scientist del Brigham and Women´s Hospital. Universidad de Harvard (EEUU)


Durante muchos años hemos culpabilizado a nuestra genética de nuestros problemas. Esto hacía que nos sintiéramos menos responsables de nuestra salud. Si teníamos exceso de peso, sentíamos que era culpa de nuestros genes; si nos costaba levantarnos por la mañana, eran nuestros genes los que nos impedían levantarnos; si no conseguíamos sacar unas notas aceptables en el colegio, todo se debía a nuestra genética. 

Fue a partir del proyecto genoma humano cuando, tras la investigación conjunta de diferentes grupos en el mundo, se conoció el código genético completo del ser humano. La sorpresa fue enorme cuando descubrimos que nuestro genoma era casi idéntico al de la mosca, a pesar de las grandes diferencias existentes entre las moscas y nosotros. ¡Qué gran decepción! Si nuestro genoma no nos permitía diferenciarnos de la mosca, ¿cómo iba la genética a ser útil para explicar las diferencias entre individuos?. Esta idea, inicialmente decepcionante, bien entendida, nos da esperanza. Si enfermedades del mundo actual, como la obesidad, no son consecuencia de alteraciones genéticas con las que nacemos, entendemos que no estamos predestinados a ellas, y que son modificables. Si cambiamos nuestras conductas, podremos cambiar el pronóstico de la enfermedad.

En el caso de la obesidad, si cambiamos nuestras conductas obesogénicas a otras más saludables, podremos adelgazar. Sin embargo, esta idea que puede ser inicialmente optimista nos puede llevar a conclusiones también erróneas, y que pueden tener también consecuencias desastrosas. 

¿El obeso tiene culpa de su condición?

En la actualidad estamos viviendo una situación que hace daño al individuo y también a la sociedad: es la tendencia a culpabilizar al individuo de su obesidad. ¡Si los genes no tienen la culpa, entonces es el individuo el responsable! Este pensamiento es propio de la “gordofobia”, a la que nos enfrentamos en la sociedad actual. Se culpabiliza al individuo de su exceso de peso, se considera que no padecer obesidad está en las manos de cualquiera. Sin embargo, sabemos que a veces el individuo con sobrepeso lleva una lucha constante para adelgazar, con sensación de culpa, frustración, desmotivación y, en definitiva, puede acabar en el abandono. Además, esta lucha contra la obesidad muchas veces se acompaña de fuertes restricciones en la ingesta. Esta prohibición excesiva, puede dar lugar a sufrir “atracones” de aquellos alimentos que consideramos como prohibidos, lo que empeora la situación. 

La gordofobia puede alcanzar tasas peligrosas, incluso en niños de corta edad, lo que se lleva a observar ya en guarderías, que implica una situación de “bullying”. Los niños con obesidad tienen que lidiar con muchos desafíos más allá de las presiones para perder peso. También pueden ser objeto de burlas en la escuela, a menudo sin piedad, debido a su peso corporal. Con el tiempo, estas burlas pueden tener un costo emocional, haciéndolos sentir aislados, avergonzados y tristes. Esta situación se da con frecuencia en EEUU, tanto que la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) y la Sociedad de Obesidad ofrecen orientación para pediatras y otros profesionales de la salud sobre las consecuencias negativas de tales burlas y acoso basados ​​en el peso corporal. 

¿Qué dice la ciencia al respecto?

Los conocimientos científicos actuales, nos llevan a pensar que ninguna de estas dos situaciones extremas es real. En contra de lo inicialmente esperado, la obesidad común no es una enfermedad genética, no existe un gen de la obesidad. Por el contrario, la obesidad, es el resultado de cientos de variantes genéticas y de su interacción con las conductas y con el ambiente que nos rodea. 

Ambos factores, la genética y nuestra conducta, juegan un papel en la obesidad. Los genes pueden hacer que tengamos más facilidad para engordar (o menos para adelgazar), pero no por ello estamos predestinados a tener obesidad, ya que podemos mejorar nuestras conductas. Pero también se da la situación contraria, nuestras conductas pueden hacer que, a pesar de no tener genes de obesidad, tengamos sobrepeso. Es decir, somos el resultado de la interacción de estos dos factores.

Es cierto que nacemos con estas variantes genéticas, y no se pueden cambiar a lo largo de nuestra vida, pero el efecto de la genética sobre la obesidad, no es inamovible, no predestina. Este nuevo concepto de interacción genética y conducta, es aplicable, no solo a la obesidad, sino también a muchas enfermedades que anteriormente se entendían como puramente genéticas, como podría ser el cáncer.

La genética de la obesidad

Desde el conocimiento del genoma humano, la búsqueda de la obesidad genética no ha sido fácil. Inicialmente, las investigaciones se dirigían hacia la búsqueda del “gen de la obesidad”. Posteriormente, supimos que esta búsqueda carecía de sentido. La obesidad no dependía de la mutación de un solo gen. En el momento actual, se ha alcanzado una visión muy diferente de la obesidad genética, hablamos de scores poligénicos de obesidad de tercera generación, que suman el efecto (pequeño) de más de 900.000 variantes genéticas por individuo.1

Durante las pasadas décadas, se han ido buscando variantes que explicaran la obesidad de las personas. Por ejemplo, variantes genéticas relacionadas con un aumento de la ingesta, es decir por ejemplo por falta de saciedad, como los fallos en el receptor 4 de melanocortinas (MCR4).2

Las relacionadas con la termogénesis, que dificultaran el gasto energético, como aquellas variantes de proteínas desacopladoras (UCPs). Se han considerado los fallos en variantes del gen de la leptina (LEP), que se encarga de la disminución de la ingesta o al aumento del gasto energético. También, podría ser que se favoreciera genéticamente el acúmulo o movilización de grasa del tejido adiposo, lo que nos llevó a estudiar variantes de LIPE, gen que codifica para la Lipasa Sensible a Hormonas (HSL), principal enzima de movilización de grasa del adipocito; o variantes de la lipoprotein lipasa (LPL), encargada del acúmulo de grasa3. Todas ellas son clásicos que se estudian en obesidad.

En la actualidad, está cobrando protagonismo el sistema nervioso central (SNC). En especial se están estudiando variantes génicas de las vías neuronales que controlan los aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos, y que se consideran principales impulsores del peso corporal.4

Estudios Genéticos de Asociación Masiva

En los últimos años, los grandes GWAS o “Estudios Genéticos de Asociación Masiva”, han permitido, cada vez en un número mayor de sujetos, descubrir nuevas variantes genéticas de obesidad como es el caso del gen FTO

Los primeros GWAS para obesidad se publicaron en el año 2007, e identificaron un grupo de variantes comunes en el primer intrón del locus FTO que se asoció de forma convincente con el índice de masa corporal o IMC, principal marcador de obesidad5

Le siguieron muchos más GWAS y, hasta la fecha casi 60 GWAS han identificado más de 1.100 loci independientes asociados a una serie de rasgos de obesidad.

Los resultados de estos GWAS, se han presentado en los famosos Manhattan Plot. En estos se representan las diversas variantes genéticas y la probabilidad de que es variante genética se asocie con el riesgo de enfermedad, o en este caso de obesidad. 

Los Scores Poligénicos de tercera generación 

Estos GWAS nos han permitido el descubrimiento de nuevas variantes de obesidad genética. Sin embargo, era sorprendente la pequeña proporción de la enfermedad que explicaban. Algo que se contradecía con los resultados de los estudios realizados en gemelos y mellizos, en los que la heredabilidad de la obesidad alcanzaba valores del 40% al 70%.6,7

Y es que el efecto de cada una de estas variantes genéticas, es pequeño: cada variante genética era capaz de explicar una muy pequeña proporción de la obesidad. Por el contrario, si se consideran en su conjunto, podrían explicar por qué hay individuos que se mantienen delgados o con peso saludable, mientras que otros “tienden” a un mayor riesgo de obesidad.8

Esto llevó a utilizar el sumatorio de las variantes génicas que superaban el límite de significación en el GWAS, multiplicado por el tamaño del efecto de cada una de ellas, a lo que se le denominó scores poligénicos de riesgo (Polygenic Risk Scores, PRS). El cálculo de estos PRS, ayudaron a mejorar las predicciones, ya que llegaban a explicar un 10 o 12% de la obesidad de los sujetos. 

Los métodos actuales basados en PRS o también llamados Scores poligénicos (PGS) de tercera generación, ya no consideran en estos sumatorios solo aquellas variantes génicas significativas en el GWAS, sino que se utiliza el tamaño del efecto de cada uno de los más de 900.000 variantes génicas que se conocen, y se hace el sumatorio, lo que lleva a que en la actualidad, estos scores poligénicos expliquen más del 40% de la genética del individuo.

Nutrición personalizada y Nutrigenética

Vamos hacia una nutrición personalizada, la Nutrigenética, interacciones8de genética y conductas.

Cada vez tenemos más claro que lo importante para el tratamiento de la enfermedad sería conocer qué genes, por ejemplo de obesidad, interactúan con qué conductas del individuo para determinar el riesgo de tener sobrepeso. Así, podríamos ayudar con terapias individualizadas de cambio de conducta según la genética.9

Un ejemplo claro que ha demostrado nuestro grupo, y que se ha publicado en la revista Diabetes Care10, es que cenar tarde no nos conviene, ya que afecta a nuestra glucemia, pero esto sucede especialmente a aquellos individuos que presentan una variante genética de riesgo de Diabetes del receptor 1 de melatonina (MTNR1B).

Si eres del 50% de la población que presenta el alelo G en MTNR1B, lo que sucede es que tienes unos receptores de melatonina que son hiper-funcionales, por lo que la melatonina se unirá más fácilmente a sus receptores y sus funciones pueden estar aumentadas. Por tanto, cuando cenas tarde, en presencia de melatonina, que suele ser durante las dos horas y media antes de irte a la cama, es muy probable que suba tu azúcar en sangre. Esto se debe, a que la melatonina, considerada la hormona de la noche, tiende a disminuir la secreción de insulina por el páncreas, y actualmente se está investigando si también empeora la sensibilidad del tejido adiposo a la acción de esta insulina (en estudio por nuestro grupo), lo que explicaría la mayor tendencia a que suba el azúcar después de una cena tardía. A la larga esta situación no nos conviene, ya que produce alteraciones en el metabolismo de la glucosa, que podría llevarnos a la diabetes y a aumentar la obesidad.

Una terapia personalizada sería, avanzar la hora de la cena (y disminuir el contenido en carbohidratos) a aquellos que tienen esta variante genética.

Como conclusión y para responder a la pregunta que formulábamos en el titular del artículo podríamos afirmar que la genética nos predispone, por la presencia de ciertos genes que pueden vincular a un mayor riesgo de desarrollo de obesidad, pero no nos predestina, ya que la obesidad es causada por un cúmulo de factores genéticos y no genéticos sobre los que se puede influir.

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«El estilo de vida cardiosaludable»

AUTORES: Instituto Puleva de Nutrición

Bibliografía
1 Loos, R. J. The genetics of adiposity. Curr Opin Genet Dev 50, 86-95, doi:10.1016/j.gde.2018.02.009 (2018).
2 Samama, P., Rumennik, L. & Grippo, J. F. The melanocortin receptor MCR4 controls fat consumption. Regul Pept 113, 85-88, doi:10.1016/s0167-0115(02)00299-9 (2003).
3 Arredondo-Amador, M. et al. Circadian Rhythms in Hormone-sensitive Lipase in Human Adipose Tissue: Relationship to Meal Timing and Fasting Duration. J Clin Endocrinol Metab 105, doi:10.1210/clinem/dgaa492 (2020).
4 Nonino, C. B. et al. DRD2 and BDNF polymorphisms are associated with binge eating disorder in patients with weight regain after bariatric surgery. Eat Weight Disord 27, 1505-1512, doi:10.1007/s40519-021-01290-6 (2022).
5 Frayling, T. M. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 316, 889-894, doi:10.1126/science.1141634 (2007).
6 Maes, H. H., Neale, M. C. & Eaves, L. J. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet 27, 325-351, doi:10.1023/a:1025635913927 (1997).
7 Elks, C. E. et al. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front Endocrinol (Lausanne) 3, 29, doi:10.3389/fendo.2012.00029 (2012).
8 Loos, R. J. F. & Yeo, G. S. H. The genetics of obesity: from discovery to biology. Nat Rev Genet 23, 120-133, doi:10.1038/s41576-021-00414-z (2022).
9 Mullins, V. A., Bresette, W., Johnstone, L., Hallmark, B. & Chilton, F. H. Genomics in Personalized Nutrition: Can You «Eat for Your Genes»? Nutrients 12, doi:10.3390/nu12103118 (2020).
10 Garaulet, M. et al. Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial. Diabetes Care 45, 512-519, doi:10.2337/dc21-1314 (2022).

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